以往的阿尔茨海默病(AD)治疗药物,如美金刚和多奈哌齐均属于“对症治疗”药物,都只能缓解疾病症状,没有触及AD的核心致病机制,即无法消除具有神经毒性的淀粉样蛋白(Aβ)。

而如今,已有两款可以延缓AD病情进展的药物上市,一个是仑卡奈单抗,一个是多奈单抗,虽两者都属于“对因治疗”药物,可以延缓疾病进展的进程,但二者在作用机制和使用方法上有很大的不同。

仑卡奈单抗主要靶向的是可溶性 Aβ,除不可溶性的斑块外,可以清除可溶性寡聚体、原纤维,从而减少大脑中的Aβ负荷,进而延缓疾病的进展,由于可溶性Aβ会源源不断地生成,长期用药是应对这一病理过程的关键治疗策略。而多奈单抗则靶向不可溶的Aβ 斑块,需要通过AβPET扫描来评判患者的治疗进展,当用于评估PET水平的CL值<11,或者连续两次PET的CL值在11-24.1之间时,患者就可以停药。

我们需要明确的是:由于AD目前仍是一种无法治愈的疾病,所以需要通过长期的治疗干预,来延缓疾病的进展并改善长期预后。所以本质上AD是一种和高血压、糖尿病类似的“慢性病”,如果没有长期治疗干预,疾病就会更快进展恶化。

那问题来了,既然AD是一种慢性病,需要长期治疗策略,为什么多奈单抗可以停药呢?

不可溶的斑块并不是“罪魁祸首”

多奈单抗主要靶向的是不可溶Aβ斑块,而不可溶斑块只是Aβ的最终产物,而真正对神经元造成破坏杀伤的是Aβ沉积过程的“中间环节”,也就是可溶性的Aβ寡聚体和原纤维。

大家可以把可溶性Aβ想象成在大脑中四处流窜的罪犯,它会在大脑内随波逐流,到处作案,企图暗杀神经元并干扰神经信号传递,引起AD症状。

当可溶性Aβ聚集在一起,量变引起质变,会逐渐由可溶转向不可溶,最终被固化在患者脑内的某处,形成斑块沉积。

大家可以把这个斑块理解成容纳大量Aβ罪犯的监狱,就算他们在这个监狱中仍然继续作恶多端,但基本只能影响一定范围内的神经元,反而神经毒性会减少。一些前沿研究认为,Aβ斑块的形成可能并非完全是病理性的,而是人体的一种免疫保护机制。直接破坏Aβ斑块,可能会导致可溶性Aβ从斑块中释放出来,并扩散至大脑其他区域,从而引发一系列新的损伤,这种现象被称作“扬尘”效应。

不是主动停药,而是被动停药

由于不可溶Aβ斑块本身也确实具有一定的神经毒性,当抗Aβ药物成功使斑块消失后,患者的疾病症状确实也能在一定程度上得到延缓,但这种改善可能只是暂时的,因为可溶性Aβ的持续生成和积累仍然是导致神经退行性病变的关键因素。

但在 AD 的疾病过程中,Aβ 斑块的形成只是疾病复杂病理过程的一部分。即使斑块消失,导致 Aβ 产生和聚集的潜在机制依然存在,并持续造成神经元的损伤。

而多奈单抗之所以可以停药,很大程度上是因为斑块的生成速度比较慢,大约需要十余年的时间,Aβ斑块才会重新积累起来——当患者脑内的斑块消失,“靶无可靶”时,也就不得不停药了。

仑卡奈单抗能够为患者带来长期获益

那么仑卡奈单抗可以吗?

临床研究显示,仑卡奈单抗可以显著减少患者的Aβ负荷,亦能降低与Aβ“狼狈为奸”的另一条AD致病通路磷酸化Tau的生物标志物水平。并且由于打断了从可溶Aβ凝聚沉降成不可溶Aβ的中间环节,患者脑内的Aβ斑块也可以减少。

仑卡奈单抗的Ⅲ期临床研究Clarity AD的长期随访显示,持续接受治疗3年后,患者的临床痴呆评分的获益从18个月时的0.45分扩大到了0.95分。这就比较符合我们对慢性病治疗的认知,如果能坚持长期治疗,就有机会取得持续获益。

结语

AD患者的大脑就像一个年久失修的老房子,遮挡不了风雨。住在里面,天花板上到处滴水,夯土墙也被水沁得行将崩塌。传统的缓解症状的AD治疗药物就像是在墙上糊报纸,勉强让住在里面得人不会潮得那么难受,但丝毫无法阻止房屋的损耗。

仑卡奈单抗向找到真正的裂缝、漏水点做出了更多探索,并成功清理墙内浸水,能够阻止屋倒房塌。

这种诊疗理念反映出的是一种面对无法治愈的慢性疾病时应该保有的态度。只要我们能够持续抑制疾病的病理生理机制,也能确保疾病处于一个相对稳定或缓慢进展的状态。所以我们应当长期坚持使用仑卡奈单抗这种能够长期治疗可改善患者疾病症状的抗Aβ药物,并尽早发现、治疗,取得更多获益。