近年来,间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向治疗发展迅速,ALK抑制剂的应用显著改善了该类患者的生存结局。然而,脑转移与耐药问题仍是影响患者长期获益的关键制约因素。为此,“肿瘤界”特邀湖南省肿瘤医院陈建华教授,围绕ALK阳性NSCLC的治疗格局演进、ALK抑制剂地罗阿克的应用经验以及未来发展方向,进行专业解读与深度探讨。
问题1:ALK阳性NSCLC的治疗取得了哪些重要进展?目前临床上仍存在哪些未被满足的需求?
陈建华教授:间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合是NSCLC重要的驱动基因之一,在NSCLC人群中发生率为3%~7%。ALK阳性NSCLC对ALK抑制剂通常反应良好,疗效显著。随着多款ALK抑制剂的相继问世及临床应用,晚期NSCLC患者的生存时间显著延长,部分患者总生存期超过5年,疾病管理逐渐趋于“慢病化”。
尽管如此,临床仍面临三大挑战:一是脑转移防控难题,约三分之一的患者在病程中会发生脑转移,而部分药物因血脑屏障限制难以达到有效颅内浓度,导致疗效不足;二是耐药机制复杂,尤其在ALK抑制剂治疗后出现的复合突变,使后续治疗选择受限;三是毒副反应。部分药物因不良反应(如肝损、皮疹、心肌酶异常等)影响了患者的长期治疗依从性。现有药物在疗效与安全性之间的平衡仍有优化空间,因此,临床迫切需要兼具高效血脑屏障穿透能力、广谱抗耐药活性以及良好安全性的ALK抑制剂。
问题2:地罗阿克(XZP-3621)在其关键III期临床研究中表现突出,作为该临床研究的PI,请您为我们解读该项研究的核心研究数据及其临床意义?
陈建华教授:地罗阿克(XZP-3621)的关键III期临床试验(NCT05204628)是一项多中心、随机、开放标签临床试验,头对头比较了地罗阿克与克唑替尼在ALK阳性晚期NSCLC患者治疗中的疗效与安全性。研究共纳入275例既往未接受ALK抑制剂治疗的晚期NSCLC患者,主要终点为研究者评估的无进展生存期(PFS),次要终点包括客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、颅内疗效(IC-ORR/IC-DoR)等。
截至2025年5月31日,地罗阿克组与克唑替尼组的中位随访时间分别为28.48个月和28.25个月。地罗阿克组研究者评估的中位无进展生存期(mPFS)为31.3个月,优于克唑替尼组的12.9个月(HR=0.465,P< 0.0001)。地罗阿克组的ORR为88.5%,中位缓解持续时间(mDOR)为32.1个月。这些数据不仅体现了其相较于传统治疗的“长缓解”优势,更表明该药物能为患者带来更持久的疾病控制,有效延缓耐药。尤其值得关注的是其在脑转移患者中的卓越表现:在基线有颅内可测量病灶的患者中,两组的IC-ORR分别为91.7%和11.1%;中位IC-DoR分别为未达到和3.55个月(HR=0.000,P=0.0013)。这些结果充分证实了地罗阿克在全身及颅内病灶控制方面的显著优势,奠定了其在ALK阳性晚期NSCLC治疗中的重要地位。
安全性方面,地罗阿克整体安全性和耐受性良好,不良事件(AE)以腹泻、呕吐等消化道不良反应为主,多为1–2级,经对症治疗和/或剂量调整后均缓解。导致永久停用TRAE发生率为1.5%,显示长期使用具有良好的耐受性。
综上,地罗阿克较克唑替尼显著降低了ALK阳性晚期NSCLC患者的疾病进展或死亡风险,展现出持久且全面的疗效,尤其对脑转移患者具有突出的颅内保护作用。其良好的安全性和耐受性特征,为患者提供了更具优势的治疗新选择。
问题3:基于您在NSCLC治疗的临床实践,请您分享使用地罗阿克治疗ALK阳性肺癌患者的案例及应用经验?
陈建华教授:我们对入组临床试验的患者进行了全程跟踪,观察到地罗阿克良好的疗效。其中有2例患者获得长生存,我们分享如下。病例一为54岁男性,2022年3月因咳嗽、气促就诊,CT发现右肺结节及多处淋巴结增大,活检确诊为肺腺癌,PCR检测提示EML4-ALK融合突变。患者初始接受吉西他滨联合顺铂(GP)方案化疗出现肝损伤后,经MDT肺癌会诊转为接受地罗阿克治疗。自2022年5月16日启动治疗,第3周期疗效评估为部分缓解(PR)。治疗期间出现转氨酶升高,经剂量调整后得到有效控制。持续缓解至2025年3月,复查发现脑部新发病灶,评估为疾病进展(PD),终止治疗。
病例二为46岁男性,2022年8月因咳嗽、声音嘶哑就诊,CT提示左下肺肿块伴肺内转移,病理确诊为腺癌,基因检测同样为EML4-ALK融合。2022年9月9日开始接受地罗阿克500mg治疗,后因QTcF间期延长调整剂量至400mg,心电图随后恢复正常。第5周期疗效评估为PR,持续缓解至2025年7月,第38周期复查发现脑部新发病灶,疗效评估为PD。
这两例患者均从地罗阿克治疗中获得长期疾病控制,体现了其在ALK阳性晚期肺癌中的可靠疗效与剂量调整灵活性。即便出现不良反应,通过适当管理仍可维持治疗持续性,保障患者长期获益。两个病例在局部进展后,加上局部治疗可能能得到更长的生存获益。
问题4:您长期深耕肺癌靶向治疗领域,您认为ALK阳性NSCLC治疗领域的治疗方向将如何发展?这些探索将如何进一步改善临床实践?
陈建华教授:ALK阳性NSCLC的治疗将更加注重“全程化管理”与“个体化策略”。治疗决策需综合考量患者基本情况、药物疗效、耐药机制、治疗耐受性、脑转移风险及后续治疗空间,从而系统规划治疗路径。当患者出现耐药后,疾病进展可分为局部进展和全身性广泛进展。针对局部进展,通常可在继续原靶向治疗的基础上联合局部治疗,不一定要立即换药;若出现全身快速进展,则往往需更换ALK抑制剂,并可在此基础上联合抗血管生成药物、免疫治疗或化疗,以增强疗效并延长生存期。尤其对于存在PD-L1高表达的ALK阳性患者,免疫治疗亦具潜在应用价值。治疗过程中应注意合理序贯用药策略,避免过早耗尽所有治疗方案,需兼顾一线与后续治疗的PFS,通过优化药物组合与治疗顺序,使累积PFS最大化,从而为患者争取更长的总生存期。
地罗阿克凭借其卓越的全身及颅内疗效、抗耐药能力以及良好安全性,有望成为ALK阳性晚期NSCLC治疗的重要选项。作为我国自主研发的原研创新药,地罗阿克的上市不仅彰显了中国在新药研发领域的创新能力,也为中国ALK阳性肺癌患者提供了更具优势的治疗新选择。期待未来积累更多真实世界证据,并拓展其在新辅助/辅助治疗等领域的应用探索,为更多患者带来长期生存获益。
结语
ALK阳性NSCLC的治疗领域正处于快速发展阶段。随着对疾病生物学特性认知的深化及治疗手段的日益丰富,临床诊疗已从单一药物选择迈向基于循证医学的全程管理时代。在这一进程中,提升药物对血脑屏障的穿透能力、克服耐药机制、优化治疗安全性,成为推动治疗进步的关键。
展望未来,通过更精准的分子分型、更完善的全程管理策略以及持续的药物研发创新,我们有望为ALK阳性肺癌患者争取更优的生存结局和生活质量,最终实现将晚期肺癌作为慢性病管理的目标。
